随着新兴市场国家检查技术的发展，以及现有监管机构检查频率和复杂性增加，为多个市场提供产品的药物制造商面临前所未有的压力，必须预先在所有生产设施推行质量管理。 生产质量管理规范（GoodManufacturingPractices，GMP），是监管部门颁布的、适用于所有应用于人体的产品（包括药品和原料药）的强制标准，以规范这类产品的生产和销售。这些法规是各家企业必须达到的最低要求，以确保产品的疗效、质量和纯度达到相应的标准。 GMP作为药品生产安全性标准的准则，虽然已经在受监管的市场实施了几十年，但是像今天这样成为整个行业的谈论焦点，也许还从来没有过。 全球趋势 违规的代价趋高供应链日益复杂化，监管机构想方设法防患于未然，违规无小事 随着药物供应链日益复杂化，越来越多的市场发现有必要实施GMP，以确保药品的质量。与此同时，传统一直受到严格监管的市场也开始越来越多地从监管较弱的地区采购原料，因此，美国和欧洲等地的监管机构正在想方设法防患于未然，以发现存在于供应链每个环节潜在的安全性风险。 GMP合规对于涉及药品的所有各方，从生产商、监管机构到消费者，都至关重要。一些生产商因GMP违规而最终付出了惨痛的代价——工厂关门或停产，直到监管机构认为该处可以安全生产为止。 哪怕仅仅是轻微的违规行为，都会给生产商带来经济损失，包括纠正措施的费用、聘用顾问的费用、建立质量体系改进计划（QSII）和罚款。 从长远来看，这些一次性的损失还只是小事，更大的伤害是因此导致产品在采购方和消费者那里的声誉受损。 监管机构还会跟踪药物生产，并就潜在的产品短缺通知公众。关键厂商一次意外的停产会导致重要药物在供应链上突然缺货。公众依赖于制药产业提供挽救生命的药物，同时希望能确保这些药物安全和有效。 FDA警告信数据2014年FDA发出74封警告信，违规者不乏大公司，印度成重灾区 尽管有很多公司在GMP合规上投入巨大，但是我们仍旧看到，不少公司因为未能遵守安全流程而被警告。根据汤森路透的Cortellis药政法规情报，2014年FDA发出了74封警告信。虽然相对于2009年峰值的122封警告信，这个数字下降了不少，但仍旧相当可观。 最近的违规行为中，值得关注的是数据完整性问题，如伪造或销毁数据。这些失信行为并不仅仅发生在小型、初创公司，也发生在有一定历史、覆盖整个产业链的公司，比如太阳制药（Sun）、奥贝泰克（Apotex）和Cadila制药。 虽然GMP违规是全球性的问题，但数据显示，印度作为全球原料药供应的领军者之一，该国药厂是接受FDA警告信的重灾区。 另外，尽管当前FDA的监察已经转向多种类型，但涉及GMP的记录和报告、实验室控制以及生产和流程控制仍是违规发生频率最高的内容。 各国政策 美国：收费法与质量衡量计划 最近，美国FDA正在改变对制药行业进行监管的方法，以保证行业内的各家公司能更好地遵守GMP。该机构通过实施“仿制药用户收费法”（GDUFA），要求公司在提交生产设施、药物申请和药物主文件（DMF）申请时，缴纳一笔强制性的费用，FDA使用这笔收入来雇佣和培训增加的监察人员。未来，预期FDA会增加对基础设施的检查频率，以提高发现潜在风险的能力。 而一旦美国FDA实施质量衡量计划（QualityMetrics Initiative），制造商将被要求每年向FDA提供它们遵守GMP的信息。基于对这些信息的分析，FDA将给每个公司打分，分数将决定公司工厂被检查的频率。 FDA要求收集的衡量指标可能包括一些滞后指标，如每批药物的拒收率和关键投诉率。此外，FDA还可能会使用一些指导性的指标来衡量质量和流程，以确定一家公司的总体评分。其目的是对严格遵守质量标准的合规行为进行奖励，而不是简单地对违规行为进行惩罚，并希望籍此使警告信数量持续下降。 欧盟：指定生产与黑白名单 与FDA相似，欧洲药品管理局（EMA）最近也对政策做了改动，希望能够在药物供应链中的每一步都确保GMP合规。欧盟GMP最近刚刚做了修订，特别指出某些产品必须在专门的地方生产以避免交叉污染。 此外，根据2013年1月开始实施的“反假药指令”（FalsifiedMedicines Directive），所有出口到欧盟地区的原料药必须有当地监管机构签发的书面证明，以确保产品生产所遵循的GMP标准与欧盟的GMP等同。一些国家（瑞士、澳大利亚、美国和日本）被欧盟列入“白名单”。这些国家的原料药生产商若通过当地的GMP检查，将被视为等同于通过欧盟的GMP。 EMA名为EudraGMDP的数据库，包括所有欧盟监管当局发出GMP违规公开报告。欧盟每个国家都有自己的药物监管机构，最近的违规报告中有意大利、法国、德国和西班牙当局发布的报告。印度的制造商频繁出现在EMA的违规名单上，包括一些耳熟能详的名字，如Wockhardt和兰伯西（Ranbaxy）。 加拿大：增加检查频率 加拿大卫生部最近宣布了一项计划，增加检查频率以期进一步确保GMP合规。此举的起因是，该机构发现，进口到该国的药物发生多起篡改数据和未报告副作用的事件。 在信息公开上，加拿大卫生部也已经开始将它们开展的所有GMP检查的总结报告公开发布。 新兴市场：大踏步改进标准 除了上面提到的几个药物大市场，很多小规模的市场也正通过实施GMP标准大踏步地改进药物安全警戒工作。 GMP在全球的实施使得一些很小的和正在发展中的药物市场能够与一些组织，如世界卫生组织和药品监察检查合作计划（PIC/S）合作，采用国际化的GMP标准。日本和韩国的监管当局也成为PIC/S的会员。另外，来自8个国家和地区的监管当局，包括墨西哥和克罗地亚，也已经提出申请成为PIC/S的会员。 巴西在执行国家药物法规上起步相对较晚。该国于1995年颁布了第一部GMP指南。现在，巴西的卫生监管机构ANVISA要求，所有进口到该国的原料药都必须注册。最近ANVISA还增加了海外检查的频率，以确保所有进入该国的药物都符合GMP标准。2015年4月1日，汤森路透Newport数据库列出了获得ANVISA颁发的GMP证书的产品，共有来自181个国家的455个产品。 结语 随着新兴市场国家检查技术的发展，以及现有监管机构检查频率和复杂性增加，为多个市场提供产品的药物制造商面临着前所未有压力。一些监管机构，如美国FDA、PIC/S和加拿大卫生部正将监管模式转为基于风险的监管，因此制药公司必须预先在所有的生产设施推行质量管理，以避免一旦公司收到第一封警告信，在其他市场的监管机构发现质量问题之前来不及做任何反应。
